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A jovem estudante Emily Rose começa a alucinar e ter surtos cada vez mais frequentes, que causam perda de memória. Católica praticante, ela aceita ser submetida a uma sessão de exorcismo. Quem a realiza é o sacerdote de sua paróquia, o padre Richard Moore. Porém, Emily morre durante o exorcismo, o que faz com que o padre seja acusado de assassinato. A advogada Erin Bruner aceita pegar a defesa do padre e argumenta que a condição de Emily não pode ser explicada somente pela ciência.
Um professor frustrado e desempregado decide dar o pulo do gato e se une a um marginal e sua namorada. Juntos, bolam um plano de chantagem para ganhar muito dinheiro.
Um idealista americano consegue um emprego como condutor para a rede ferroviária Zentropa em Frankfurt pós-guerra. Quando várias pessoas tentam tirar proveito dele, ele descobre que está em uma posição politicamente sensível e se vê envolvido em um turbilhão de conspirações e simpatizantes nazistas.
O monge Alex Bernier é um integrante da ordem religiosa dos carolíngios. Quando o líder da ordem morre, Alex é enviado a Roma para investigar as estranhas circunstâncias de seu óbito. O corpo do religioso apresenta estranhas marcas no peito que indicam a ação de um devorador de pecados, um praticante de um ritual pagão no qual alguém, por pagamento, literalmente come os pecados de outra pessoa e garante sua salvação. Alex pede a ajuda de um colega, o padre Thomas, e os dois vão em busca de Mara, uma artista vítima de uma possessão demoníaca e em quem Thomas fez um exorcismo.
Andrews um prestigiado Padre é encontrado com as mãos sujas de sangue ao lado do corpo de um jovem garoto de programa. Para a polícia o caso é simples e claro: Pe. Andrews é o assassino. Ele insiste que é inocente, mas no entanto se recusa a revelar o assassino pois é impedido pelos votos de silêncio da confissão. Seus superiores enviam Pe. Daniel Clemens para minimizar os danos a imagem de Pe. Andrew. Mas quando Pe. Andrew é encontrado morto e Daniel decide a qualquer custo limpar o nome do colega morto - mesmo que para isso ele próprio se torne o alvo do assassino.
Em Chicago um serial killer é conhecido por levar a parte do corpo de suas vítimas, e deixá-las sangrar até a morte. Ele também escreve números nos corpos e, assim, é chamado de "Assassino Dos Números". Quem está investigando o caso é o detetive John Prudhomme (Christopher Lambert), que acaba descobrindo que o assassino está juntando os pedaços das vítimas para montar "Jesus Cristo", e que em cada sexta-feira ele terá mais uma vítima, para tudo ficar pronto na Páscoa. Três mortes já aconteceram e Prudhomme tem de correr contra o tempo pra que não haja mais nenhuma vítima.
O súbito desaparecimento da agente Monica Bannan faz com que a agente Dakota Whitney recorra à ajuda do padre Joe, um homem que abusou sexualmente de 37 coroinhas no passado e que alega ter visões. Para ajudá-la na busca, já que não conta com experiência em acontecimentos fora do comum, a agente Whitney busca o apoio de Fox Mulder, que não é mais agente do FBI. O contato é feito através de Dana Scully, que também deixou a organização e agora trabalha como médica em um hospital católico. Inicialmente relutante, Mulder decide cooperar e, aos poucos, passa a acreditar cada vez mais nas palavras do padre Joe.
O Hotel Abaddon será novamente aberto ao público. Russell Wynn leva seu programa interativo, Insomnia, para o hotel abandonado com fama de mal assombrado.