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Em pleno ano 2005, os Autobots e os Decepticons ainda estão em guerra, mas uma mortífera nova força está prestes a ameaçá-los. O gigantesco planeta assassino Unicron se aproxima cada vez mais da Terra e pretende destruí-la. Com isso, os heróicos Autobots resolvem lutar por sua própria sobrevivência e enfrentar a mais nova ameaça ao planeta.
As famílias de Victor e Victoria estão arranjando seu casamento. Nervoso com a cerimônia, Victor vai sozinho à floresta para ensaiar seus votos. No entanto, o que ele pensava ser um tronco de árvore na verdade é o braço esquelético de Emily, uma noiva que foi assassinada depois de fugir com seu amor. Convencida que Victor acabara de lhe pedir a mão em casamento, Emily o leva para o mundo dos mortos, mas ele precisa retornar rapidamente antes que Victoria se case com o malvado Lorde Barkis.
Dois aventureiros espaciais atravessam a galáxia em busca de um tesouro lendário. Com a ajuda de uma jovem e inexperiente especialista em explosivos e uma espaçonave inteligente, eles enfrentarão robôs gigantes, alienígenas selvagens e trens carnívoros numa perigosa jornada até o Mundo Proibido.
O astro do susto, Sulley, e seu falante assistente, Mike, trabalham na Monstros S.A., a maior fábrica de processamento de gritos da cidade de Monstrópolis. A principal fonte de energia do mundo dos monstros provém da coleta dos gritos das crianças humanas. Os monstros acreditam que as crianças são tóxicas, e entram em pânico quando uma menininha invade seu mundo. Sulley e Mike fazem de tudo para levar a garota de volta para casa, mas enfrentam desafios monstruosos e algumas situações hilárias em suas atrapalhadas aventuras.
Toda primavera, os animais "juniores" de cada região entram numa competição amistosa de jogos. Porém, nos últimos anos, os jogos se tornaram ponto de honra para os lobos alfa que dominaram as competição.
Mike e Sulley retornaram à Universidade Monstros para um fim de semana cheio de diversão com seus irmãos da fraternidade Oozma Kappa. A gangue está dando sua primeira festa, mas ninguém está aparecendo. Felizmente para eles, Mike e Sulley vieram com um plano para garantir que a Central da Festa seja a festa mais épica já vista na escola.