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Na véspera de sua partida para a Europa, Peter Parker diz a Ned Leeds que tem várias coisas a fazer antes de irem.
Peter Parker é um jovem estudioso que vive com seus tios, Ben e May, desde que seus pais faleceram. Peter tem dificuldade em se relacionar com seus colegas, por ser tímido e por eles o considerarem um nerd. Até que, em uma demonstração científica, um acidente inesperado faz com que uma aranha modificada geneticamente pique Peter. A partir de então seu corpo é quimicamente alterado pela picada da aranha.
Dois anos se passaram desde que o tranquilo Peter Parker separou-se do grande amor de sua vida, Mary Jane Watson, e decidiu assumir o compromisso e a responsabilidade de seguir sendo o Homem-Aranha. Peter enfrenta novos desafios enquanto aprende a lidar com "seu dom e sua maldição", tentando desesperadamente harmonizar suas duas identidades: A do super-herói aracnídeo, o Homem-Aranha, e a do estudante universitário.
O relacionamento entre Peter Parker e Mary Jane parece estar dando certo, mas outros problemas começam a surgir. A roupa de Homem-Aranha torna-se preta e acaba controlando Peter, que apesar de aumentar seus poderes, revela o lado obscuro de sua personalidade. Os vilões Venon e Homem-Areia tentam destruir o super-herói.
Kay e Jay, os Homens de Preto, são o maior segredo já mantido no universo. Eles são agentes de uma agência não-oficial do governo e responsáveis por monitorar todos os encontros com alienígenas na Terra. Ao investigar uma série de atividades extraterrestres, descobrem um terrorista intergaláctico cuja missão é assassinar dois embaixadores de galáxias opostas.
Quando um alienigena renegado de Kylothian, disfarçado como modelo de lingerie, ameaça e sobrevivência da raça humana, os agentes começam a caçada. Com suas identidades sob sigilo e pouquíssimo tempo para evitar o desastre, os agentes K e J contam com a ajuda do cachorro Frank e outros alienígenas para ajudar-lhes na caçada do mais sexy invasor do planeta.
Em Nova York, Peter Venkman, Ray Stantz e Egon Spengler são três cientistas do departamento de psicologia da Universidade de Columbia que se dedicam ao estudo de casos paranormais. Quando a subvenção termina, eles são despedidos e Venkman sugere que abram um negócio próprio, a exterminadora de fantasmas Ghostbusters. Inicialmente eles só têm despesas e nenhum cliente, mas eis que surge Dana Barrett, uma violoncelista que teve uma experiência assustadora em seu apartamento.
Em Edge City vive Stanley Ipkiss, um cara decente que trabalha em um banco, mas é socialmente desajeitado e sem muito sucesso com as mulheres. Após um dos piores dias da sua vida, ele acha no mar a estranha máscara de Loki, um deus escandinavo. Quando Stanley coloca a máscara, se transforma em "O Máskara", um ser com o rosto verde que possui a coragem para fazer as coisas mais arriscadas e divertidas que Stanley receia fazer, inclusive flertar com Tina Carlyle, a bela e sensual cantora que se apresenta no Coco Bongo, a discoteca do momento. O Máskara tem velocidade sobre-humana e um humor não-convencional e, enquanto isto, o gângster Dorian Tyrrell, que namora Tina, se esforça para destruir o Máskara e se apoderar da máscara para usar seus poderes para o mal.