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Rachel Keller é uma jornalista que decide investigar a misteriosa morte de sua sobrinha. Ela percebe a relação da morte dela e de várias outras mortes com um estranho vídeo, que faz com que todas as pessoas que o assistam morram exatamente sete dias depois. Intrigada com a história, ela agora precisa descobrir um meio que impeça que a profecia se realize, já que ela e seu filho assistiram ao vídeo.
Em Nova York, Peter Venkman, Ray Stantz e Egon Spengler são três cientistas do departamento de psicologia da Universidade de Columbia que se dedicam ao estudo de casos paranormais. Quando a subvenção termina, eles são despedidos e Venkman sugere que abram um negócio próprio, a exterminadora de fantasmas Ghostbusters. Inicialmente eles só têm despesas e nenhum cliente, mas eis que surge Dana Barrett, uma violoncelista que teve uma experiência assustadora em seu apartamento.
Uma mãe solteira resolve se mudar para uma pequena cidade do interior com seus filhos, e acaba descobrindo uma conexão com os Caça-Fantasmas originais e o que o seu avô deixou para trás como legado.
Didi é o mordomo do Dr. Samuel Walker, pai de Pedro, menino de dez anos que é o grande companheiro de aventuras de Didi. Juntos eles descobrem um mapa que os leva até um hotel abandonado onde existem pistas sobre a história do avô de Pedro - um tenente da força aérea britânica morto na Segunda Guerra Mundial. O mapa também indica onde pode estar um carregamento de ouro que foi roubado pelos nazistas, mas cuja culpa caiu nas costas do avô de Pedro e seus soldados. O problema é que estas pessoas se tornaram fantasmas presos entre o céu e a Terra, e somente Didi pode salvar suas almas.
Jet é um homem que tem uma habilidade paranormal desde que nasceu. Mas isso faz dele uma aberração entre seus amigos. Mas tudo muda quando Jet se apaixona por uma garota. Ele começa a usar sua habilidade para ajudá-la de uma forma que não deveria. E isso leva Jets para um destino cruel e sombrio.